YALDIGO 1600 mg comprimé gastro-résistant

Composition

Principes actifs

Mesalazinum (acide 5-aminosalicylique = 5-ASA)

Excipients

Cellulosum microcristallinum, glyceroli monostearas(40-55), hypromellosum, carboxymethylamylum natricum A (corresp. natrium max. 2.268 mg), silica colloidalis, magnesii stearas, maydis amylum, triethylis citras, acidi methacrylici et methacryclatis polymerisatum (1:2), ferrum oxydatum flavum et rubrum (E 172), macrogolum 6000, polysorbatum 80, kalii dihydrogenophosphas.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés gastro-résistants à 1600 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des poussées aiguës et prévention des récidives de colite ulcéreuse.

Posologie/Mode d’emploi

Colite ulcéreuse

Adultes et patients âgés (plus de 65 ans)

La dose doit être adaptée à la sévérité de la maladie.

Instauration du traitement

Poussées aiguës: 2 comprimés gastro-résistants Yaldigo à 1600 mg à prendre à jeun en une seule prise.

Dans les tableaux cliniques particulièrement sévères et dans les cas de résistance au traitement, la dose journalière peut être portée à 3 comprimés gastro-résistants à 1600 mg.

Lorsque la rémission est atteinte, la dose peut être progressivement réduite à la posologie utilisée pour la prévention des récidives.

Traitement d’entretien

Prévention des récidives: un traitement à long terme est indiqué pendant l’intervalle asymptomatique pour prévenir les récidives, soit 1-2 comprimés gastro-résistants Yaldigo à 1600 mg à prendre à jeun en une seule prise.

Le traitement à long terme par Yaldigo doit être suivi scrupuleusement également dans la phase de prévention des récidives.

Patients âgés

Aucune étude n’a été effectuée auprès de patients âgés.

Enfants et adolescents

L’utilisation et la sécurité (d’emploi) de ce médicament n’ont pas été suffisamment étudiées chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans.

Mode d’administration

Les comprimés gastro-résistants sont destinés au traitement oral et doivent être avalés entiers. Ils ne doivent en aucun cas être mâchés, divisés ou écrasés et se prennent si possible à jeun, avec un verre de liquide.

Si une ou plusieurs doses ont été oubliées, le patient doit prendre la prochaine dose comme à l’ordinaire.

Contre-indications

Hypersensibilité à la mésalazine ou à l’un des excipients selon la composition.

Allergie connue aux salicylates.

Troubles sévères de la fonction hépatique.

Troubles sévères de la fonction rénale (DFG <30 ml/min/1,73m2).

Enfants de moins de 12 ans.

Mises en garde et précautions

Des analyses de sang (numération différentielle, paramètres de la fonction hépatique tels qu’ALAT et ASAT, créatinine sérique) et analyses d’urine (bandelettes) doivent être effectuées avant et pendant le traitement selon l’appréciation du médecin. À titre d’orientation, on recommande des contrôles de suivi 14 jours après le début du traitement ainsi qu’à intervalles de 4 semaines pendant les 12 semaines suivantes. Si les résultats sont normaux, il est recommandé de réaliser des examens de contrôle tous les 3 mois. L’apparition de signes pathologiques supplémentaires exige un examen de contrôle immédiat.

Troubles de la fonction rénale

Yaldigo ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale. La possibilité d’une lésion rénale induite par la mésalazine doit être prise en considération chez les patients développant des troubles de la fonction rénale pendant le traitement et le traitement par Yaldigo doit aussitôt être arrêté. La fonction rénale doit être surveillée avant et pendant le traitement par Yaldigo.

Néphrolithiase

Des cas de néphrolithiase ont été signalés à la suite de l’utilisation de la mésalazine, notamment des calculs avec une teneur en mésalazine atteignant 100 %. Il est recommandé d’assurer un apport liquidien suffisant pendant le traitement.

Dyscrasie sanguine

De rares cas de dyscrasie sévère ont été rapportés. En cas de suspicion ou de présence d’une dyscrasie (hémorragies inexpliquées, hématomes, purpura, anémie, fièvre persistante ou maux de gorge), le traitement par Yaldigo doit aussitôt être arrêté et les patients doivent immédiatement consulter un médecin.

Troubles de la fonction hépatique

Des rapports font état d’élévations des enzymes hépatiques chez les patients ayant été traités par des produits contenant de la mésalazine. La prudence est de mise lors de l’administration de Yaldigo à des patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Réactions d’hypersensibilité cardiaque

Des réactions d’hypersensibilité cardiaque (myocardite et péricardite) induites par la mésalazine ont rarement été rapportées avec Yaldigo. Yaldigo ne doit pas être administré en cas d’antécédents connus d’hypersensibilité cardiaque à la mésalazine. La prudence est de mise chez les patients ayant présenté par le passé une myocardite ou une péricardite d’origine allergique, quelle qu’en soit la cause.

Pneumopathie

Les patients souffrant d’une affection pulmonaire – en particulier les patients asthmatiques – doivent être suivis avec une attention particulière pendant le traitement par Yaldigo.

Hypersensibilité aux produits contenant de la sulfasalazine

En cas d’hypersensibilité connue à la sulfasalazine, le traitement par Yaldigo ne doit être entrepris que sous surveillance médicale attentive. En cas de réactions d’intolérance aiguës, par exemple crampes, douleurs abdominales, fièvre, fortes céphalées ou éruption cutanée, le traitement doit être interrompu immédiatement.

Ulcères gastro-intestinaux

Théoriquement, le traitement doit être instauré avec prudence en cas de diagnostic d’ulcères gastro-intestinaux.

Réactions indésirables cutanées graves

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements par la mésalazine.

La mésalazine devrait être arrêtée dès la première apparition de signes et symptômes de réactions cutanées graves telles que des éruptions cutanées, des lésions des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité.

Patients âgés

Il est recommandé de n’administrer Yaldigo aux patients âgés que si leur fonction rénale et hépatique est normale et, d’une manière générale, de prendre toutes les précautions nécessaires (voir «Contre-indications»).

Enfants et adolescents

La sécurité (d’emploi) et l’efficacité de Yaldigo n’ont pas été suffisamment étudiées chez l’enfant et l’adolescent (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Excipients revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de prise, c’est-à-dire qu’il est presque «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Des rapports isolés font état d’une modification vraisemblable de la coagulation sanguine (IRN) après la co-administration de coumarines (phenprocoumone, warfarine).

La mésalazine peut amplifier les effets myélosuppresseurs de l’azathioprine, de la 6-mercaptopurine ou de la thioguanine. Des infections potentiellement fatales peuvent survenir. Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d’infection et de myélosuppression. Des contrôles de l’hémogramme, notamment des leucocytes, des thrombocytes et des lymphocytes sont indiqués, particulièrement au début de ce genre de traitement associé, ainsi qu’à intervalles réguliers (toutes les semaines).

Si le taux de leucocytes est stable au bout d’un mois, il semble adéquat de réaliser des examens de sang tous les mois pendant les trois mois suivants, puis tous les trois mois.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi de Yaldigo chez la femme enceinte. Les observations concernant un nombre limité de femmes enceintes exposées à la mésalazine n’ont cependant révélé aucun effet nuisible sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. On ne dispose pas d’autres données épidémiologiques pertinentes jusqu’à présent. Dans un cas isolé, l’utilisation prolongée de fortes doses de mésalazine (2 à 4 g par voie orale) pendant la grossesse a été associée à une défaillance rénale du nouveau-né.

Les expérimentations animales avec administration orale de mésalazine ne révèlent pas de toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryo-foetal, l’accouchement ou le développement postnatal. Yaldigo doit être utilisé pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel.

Allaitement

De faibles concentrations de mésalazine et de son métabolite N-acétyl ont été retrouvées dans le lait maternel humain. La significativité clinique est inconnue. L’expérience concernant l’emploi chez la femme allaitante est limitée. On ne peut cependant pas exclure la possibilité de réactions d’hypersensibilité telles que des diarrhées chez le nourrisson. Yaldigo doit donc être utilisé pendant l’allaitement uniquement si le bénéfice attendu est supérieur au risque potentiel. L’allaitement doit être arrêté si le nourrisson développe des diarrhées.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Aucun effet pertinent n’est attendu.

Effets indésirables

a) Résumé du profil de sécurité

Des réactions allergiques touchant le cœur, les poumons, le foie, les reins, le pancréas, la peau et les tissus sous-cutanés ont été rapportées. Dans le cadre du programme de développement clinique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées (1,7 %), l’hématurie (1,7 %), les douleurs abdominales (1,5 %), la colite ulcéreuse (1,5 %) et la protéinurie (1,5 %).

Le traitement doit être immédiatement arrêté en cas de survenue de symptômes aigus d’une intolérance, tels que crampes, douleurs abdominales, fièvre, fortes céphalées ou exanthème.

Des réactions indésirables cutanées graves (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées dans le cadre de traitements par la mésalazine (voir «Mises en garde»).

b) Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante :

très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10, occasionnels: ≥1/1000 à <1/100, rares: ≥1/10°000 à <1/1000, très rares: <1/10°000, fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des informations disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: éosinophilie (dans le cadre d’une réaction allergique).

Très rares: anomalies de l’hémogramme (anémie aplasique, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, leucopénie, thrombopénie, dyscrasie sanguine).

Affections du système immunitaire

Très rares: réactions d’hypersensibilité telles qu’exanthème allergique, fièvre d’origine médicamenteuse, syndrome lupique, pancolite.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées.

Fréquents: vertiges.

Occasionnels: paresthésie.

Très rares: neuropathie périphérique.

Affections cardiaques

Rares: myocardite, péricardite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: réactions allergiques et fibroses pulmonaires (y compris dyspnée, toux, bronchospasme, alvéolite, éosinophilie pulmonaire, infiltration des poumons, pneumonite), pneumonie interstitielle, pneumonie à éosinophiles, pneumopathie.

Fréquence inconnue: pleurésie.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: vomissements, nausées, dyspepsie, douleurs abdominales, diarrhée.

Occasionnels: flatulences.

Très rares: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Très rares: anomalies des paramètres de la fonction hépatique (élévation des transaminases et des paramètres de cholestase), hépatite, hépatite cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: exanthème.

Occasionnels: urticaire, prurit.

Rares: photosensibilité. Des réactions plus sévères ont été signalées chez des patients ayant des affections cutanées préexistantes telles qu’une dermatite atopique et un eczéma atopique.

Très rares: alopécie.

Fréquence inconnue: syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquents: arthralgie.

Occasionnels: myalgie.

Fréquence inconnue: syndrome pseudo-lupique dont les symptômes prédominants sont la péricardite et la pleuro-péricardite et l’éruption cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares: troubles de la fonction rénale, y compris néphrite interstitielle aiguë et chronique, insuffisance rénale, syndrome néphrotique, défaillance rénale éventuellement réversible si le traitement est interrompu rapidement.

Fréquence inconnue : néphrolithiase*

*Voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: oligospermie (réversible).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Occasionnels: fièvre, douleurs thoraciques.

Fréquence inconnue: intolérance à la mésalazine, avec taux accru de protéine C-réactive et/ou exacerbation de la maladie.

Investigations

Fréquence inconnue: taux sanguins accrus de créatinine, perte de poids, réduction de la clairance de la créatinine, élévation de l’amylase, augmentation de la vitesse de sédimentation des hématies, taux accru de lipase, taux accru d’azote uréique sanguin (BUN).

c) Description d’effets indésirables spécifiques

Un taux indéterminé des effets indésirables susmentionnés est probablement dû plutôt à l’affection inflammatoire chronique de l’intestin sous-jacente qu’au traitement par Yaldigo. Cela vaut particulièrement pour les effets indésirables gastro-intestinaux et l’arthralgie.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de prévenir une dyscrasie secondaire au développement d’une myélodépression.

L’administration simultanée d’azathioprine, de 6-MP ou de thioguanine peut renforcer l’effet myélosuppresseur et provoquer ainsi une leucopénie.

d) Population pédiatrique

L’expérience acquise concernant la sécurité de l’utilisation de Yaldigo chez l’enfant et l’adolescent est limitée. On suppose que les organes cibles affectés par les effets indésirables potentiels chez l’enfant et l’adolescent sont les mêmes que chez l’adulte (cœur, poumons, foie, reins, pancréas, peau, tissu sous-cutané).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

La mésalazine est un aminosalicylate. Les signes d’une toxicité aux salicylates comprennent acouphènes, vertiges, céphalées, confusion, somnolence, œdème pulmonaire, déshydratation consécutive à une sudation, diarrhée et vomissements, hypoglycémie, hyperventilation, trouble électrolytique et du pH sanguin et de l’hyperthermie.

Traitement

Un traitement conventionnel de la toxicité aux salicylates peut être bénéfique en cas de surdosage aigu. L’hypoglycémie et les troubles hydroélectrolytiques doivent être corrigés en administrant un traitement adapté. Une fonction rénale adéquate doit être maintenue.

Propriétés/Effets

Code ATC

A07EC02

Mécanisme d’action

Yaldigo contient de la mésalazine (acide 5-aminosalicylique), un principe actif doté de propriétés anti-inflammatoires dont le mécanisme d’action n’est pas complètement élucidé. Il en résulte une réduction des processus pro-inflammatoires dans la muqueuse intestinale enflammée.

Pharmacodynamique

La mésalazine inhibe la migration des macrophages intestinaux stimulée par les LTB4. En raison de la migration limitée des macrophages dans les zones enflammées, la mésalazine peut réduire l’inflammation intestinale. La production de leucotriènes pro-inflammatoires (LTB4, 5-HETE) est ainsi inhibée dans les macrophages de la paroi intestinale. L’activation du récepteur PPAR-γ provoquée par la mésalazine a récemment été montrée et celle-ci s’oppose à une activation nucléaire de réactions inflammatoires de l’intestin.

Efficacité clinique

Le traitement aigu de la colite ulcéreuse (score Mayo ≥ 5) a été évalué dans le cadre d’une étude de non-infériorité, randomisée, multicentrique, réalisée en double aveugle et contrôlée contre traitement actif incluant 817 patients qui avaient reçu pendant 8 semaines 3,2 g de mésalazine par jour. À la semaine 8, 22,4 % des patients traités par Yaldigo 1600 mg conformément au protocole et 24,6 % des patients traités par Yaldigo ont obtenu une rémission à la fois clinique et endoscopique (critère de jugement principal). La différence entre les deux groupes était de 2,2 % (intervalle de confiance à 95 %: - 8,1 % à 3,8 %). Sur la base d’une limite de non-infériorité prédéfinie de – 10 %, Yaldigo 1600 mg administré une fois par jour est considéré comme non inférieur concernant l’obtention de la rémission clinique et endoscopique en comparaison avec Yaldigo 400 mg administré deux fois par jour. Une partie des critères d’évaluation secondaires était en dehors de la limite de non-infériorité prédéfinie.

Globalement 10,3 % des patients traités par Yaldigo 1600 mg et 9,8 % des patients traités par Yaldigo 400 mg ont présenté des effets indésirables. L’incidence des effets indésirables graves (EIG) dans les deux groupes de traitement était de 2,0 % versus 1,7 %. La prévention des récidives de la colite ulcéreuse a été étudiée chez 727 patients dans le cadre d’une étude d’extension en ouvert de l’étude portant sur le traitement des poussées aiguës. Une dose journalière de 4,8 g a été administrée à 243 patients au total, chez lesquels aucun effet du traitement n’avait été observé à la semaine 8, pendant 8 semaines supplémentaires dans le cadre de l’étude d’extension en ouvert. La durée de l’étude d’extension en ouvert était de 26 semaines.

Les patients en rémission clinique et endoscopique (202) avaient reçu 1,6 g/jour alors que les patients ayant répondu au traitement (274), continuaient de recevoir 3,2 g/jour. Les patients qui après 8 semaines n’avaient pas répondu au traitement et qui après 8 semaines supplémentaires avaient répondu à une dose journalière de 4,8 g de Yaldigo 1600 mg (199) ont poursuivi le traitement pendant 22 semaines supplémentaires à une posologie de 4,8 g. À la semaine 38, 70,3 % (142/202) traités à la posologie de 1,6 g/jour sont restés en rémission. 33,9 % (93/274) et 30,7 % (61/199) des patients dans les groupes posologiques 3,2 g/jour et 4,8 g/jour ont obtenu un peu plus tard une rémission clinique. La survenue d’effets indésirables graves (EIG) dans le cadre de l’étude d’extension en ouvert était peu importante et sans lien avec la posologie journalière, uniquement 5,0 % (10/202), 4,4 % (12/274) et 1,5 % (3/199) des patients traités aux posologies 1,6, 3,2 et 4,8 g/jour présentaient des effets indésirables.

Pharmacocinétique

Absorption

Les comprimés Yaldigo 1600 mg sont des comprimés à libération modifiée de mésalazine. Le principe actif est libéré seulement à partir d’un pH 7, à savoir dans l’iléon terminal et le côlon. Sur la base des données de détection dans l’urine pendant 60 h, environ 31 % d’une dose orale (administrée à jeun) sont absorbés.

L’administration unique à jeun d’un comprimé Yaldigo à 1600 mg à des volontaires sains s’est traduite par une augmentation d’un facteur de 1,5 de la Cmax de mésalazine et de l’ASC en comparaison avec des sujets après une prise de nourriture.

Distribution

Environ 43 % de la mésalazine et environ 79 % de ses métabolites N-acétyl sont liés aux protéines plasmatiques. Environ 75 % de la dose administrée restent dans la lumière intestinale et dans la muqueuse intestinale. Le volume de distribution apparent moyen (Vdw) est de 12,1 L/kg. Dans le lait maternel humain, de faibles concentrations de mésalazine et de ses métabolites N-acétyl ont été détectées. La portée clinique de ce phénomène est inconnue.

Métabolisme

Dès son passage dans la muqueuse intestinale, la mésalazine est métabolisée en N-acétyl-mésalazine de façon présystémique. Une partie de la mésalazine libre est N-acétylée dans le foie ainsi que par des bactéries intestinales. Sur la base des données concernant l’élimination urinaire, la dose absorbée est éliminée à > 95 % sous forme de métabolites.

Élimination

La mésalazine est éliminée principalement par voie rénale et par les fèces sous forme de mésalazine et de N-acétyl-5-aminosalicylique. En l’espace de 60 heures, environ 23 % (après une prise de nourriture) et 31 % (état à jeun) de la dose administrée (administration unique d’un comprimé à 1600 mg) sont détectés. La demi-vie d’élimination moyenne est de 20 h (fourchette de valeurs situées entre 5 et 77 heures).

Données précliniques

Pour la mésalazine, aucune mutagénicité ou activité clastogène n’a été constatée lors du test d’Ames ni aucune cancérogénicité lors de l’expérimentation animale. Dans le cadre d’une étude sur la moelle osseuse de la souris, aucune induction de micronoyaux n’a été détectée. Dans les lymphocytes humains, on n’a décelé ni induction de micronoyaux ni échange de chromatides sœurs pour le métabolite principal N-acétyl-mésalazine. Aucun indice d’une augmentation du risque tératogène n’a été détecté dans des études menées sur le rat (360 mg/kg) ou le lapin (480 mg/kg). La mésalazine n’a pas modifié la fertilité des rats des deux sexes. Les résultats d’études sur la reproduction réalisées sur des animaux femelles n’ont fourni aucun indice négatif sur la fertilité, la gestation, le travail, la mise-bas, la lactation ou la viabilité.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver dans l’emballage d’origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Numéro d’autorisation

53108 (Swissmedic).

Présentation

Yaldigo cpr gastro-résistants 1600 mg: 30, 60 ou 90. (B)

Titulaire de l’autorisation

Tillotts Pharma AG, CH - 4310 Rheinfelden.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021